Tutkijat ovat löytäneet uuden kohdistetun yhdistelmälääkehoidon, joka vähentää tehokkaasti kasvaimen kasvua metastaattisessa rintasyövässä.

Heidän löydöksensä voisivat johtaa uuden ensimmäisen linjan kohdistetun hoidon kehittämiseen kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän (TNBC) hoitoon, jolloin on mahdollisuus siirtyä nopeasti kliinisiin kokeisiin ihmisillä.

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpäkuolemien syy kaikkialla maailmassa, ja se aiheuttaa 1,700 XNUMX kuolemantapausta joka päivä. Vaikka suurin osa rintasyövistä on hoidettavissa, aggressiivisimmalla alatyypillä, TNBC:llä, on korkea uusiutumisaste, suuri metastaasipotentiaali ja se on vastustuskykyinen tavanomaisille hoidoille, mikä johtaa huonoon ennusteeseen ja eloonjäämistuloksiin.

"TNBC:lle ei ole kohdennettua terapiaa. Kemoterapiahoito voi jopa rikastaa näitä kasvaimia syövän kantasoluissa ja olla haitallista potilaalle, kuten olemme osoittaneet aiemmassa tutkimuksessa", sanoo Jean-Jacques Lebrun, McGill University Health Centerin tutkimuslaitoksen syöväntutkimusohjelman vanhempi tutkija. (RI-MUHC) ja tutkimuksen päätutkija. "Tämän valtavan lääketieteellisen aukon täyttäminen oli motivaatiomme tämän tutkimuksen suorittamisessa."

Vaikka useimmilla rintasyövillä on yksi kolmesta pääreseptorista, jotka ovat kuin hoitojen sisäänkäyntiportit – estrogeeni, progesteroni ja proteiini, jota kutsutaan ihmisen epidermaalista kasvutekijää (HER2) –, TNBC:llä ei ole yhtään, joten nimi on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä.

Käyttämällä uusinta teknologiaa, kuten geeninkäsittely ja genominlaajuiset molekyyliset lähestymistavat, ryhmä tunnisti kaksi reittiä, joihin he voisivat kohdistaa terapeuttisessa strategiassa.

Aggressiivinen ja tappava kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa tutkijat tunnistivat noin 150 geeniä, jotka voivat joko indusoida kasvaimen muodostumista (onkogeenit) tai estää kasvaimen muodostumista (kasvainsuppressorit).

Tämän saavuttamiseksi he seuloivat koko ihmisen genomin - kaikki 20,000 9 geeniä - TNBC:n prekliinisessä hiirimallissa. Käyttämällä geeninmuokkaustekniikkaa CRISPR/CasXNUMX, he leikkaavat jokaisen geenin erikseen ja aiheuttivat niiden toiminnan menettämisen - prosessia, jota kutsutaan gene knock outiksi. Hyvin harvat tutkimukset ovat käyttäneet näitä eteenpäin geneettisiä in vivo CRISPR-seulontoja genominlaajuisessa mittakaavassa.

Sitten tiimi osoitti, että TNBC:ssä an onkogeeninen reitti (MTOR) aktivoituu, kun taas kasvaimen suppressorireitti (HIPPO) estyy, mikä saattaa selittää, miksi nämä kasvaimet ovat niin aggressiivisia ja tappavia.

Selvittääkseen havaintojensa terapeuttisen merkityksen ryhmä vei tutkimuksen yhden askeleen pidemmälle.

"Häiristämällä kaikkien geenien toiminnan yksitellen löysimme kaksi pääreittiä, jotka osallistuvat kasvaimen kehityksen säätelyyn", sanoo Meiou Dai, RI-MUHC:n Lebrun Labin tutkija ja ensimmäinen kirjoittaja. vuonna julkaistu tutkimus Luonto Viestintä.

"Ajattelimme, että jos otamme olemassa olevan lääkkeen, joka voi estää onkogeenisen reitin, ja lisäämme sellaisen, joka voi edistää kasvaimen suppressorireittiä, voimme vaikuttaa syövän muodostumisen estämiseen."

Kutistuvat kasvaimet

Tutkijat tarkastelivat olemassa olevia lääkkeitä, jotka voisivat kohdistaa näihin reitteihin, ja tekivät kokeita in vitro ja in vivo. Tuloksena he löysivät kaksi tehokasta lääkettä: Torin1, toisen sukupolven lääke, jonka tiedetään estävän MTOR-reittiä, ja verteporfiini, lääke, jota tavallisesti käytetään verkkokalvon silmäsairaus jotka voivat jäljitellä HIPPO-reittiä.

He sekoittivat nämä kaksi lääkettä keskenään ja käyttivät matemaattisia malleja ja farmakologista lähestymistapaa määrittääkseen, toimivatko nämä kaksi lääkettä itsenäisesti vai synergisesti.

"Löysimme ylitti odotuksemme: nämä kaksi lääkettä toimivat synergistisesti ja vähensivät tehokkaasti kasvaimen kasvua in vitro sekä in vivo käyttämällä solu- ja potilasperäisiä TNBC:n ksenograftimalleja", sanoo Lebrun, joka on myös professori McGillin lääketieteen laitoksella.

Tutkimuksessa tutkijat huomasivat, että verteporfiini aiheutti solukuoleman apoptoosin kautta – hyvin klassisella solukuolemamekanismilla. Torin1 puolestaan ​​aiheutti solukuoleman ei-apoptoottisella mekanismilla, jota kutsutaan makropinosytoosiksi, endosyyttiseksi prosessiksi, jota kutsutaan myös "solujen juomiseksi", joka mahdollistaa kaikkien solun ulkopuolisten ravinteiden ja nesteiden sisällyttämisen soluun, mikä lopulta johtaa solun romahtamiseen ja katastrofaaliseen solukuolemaan.

"Makropinosytoosi on luonnollinen mekanismi, jota syöpäsolut käyttävät omaksi hyödykseen, kasvaakseen isommaksi ja nopeammin”, Dai selittää. "Ymmärsimme, että kun käytimme näitä kahta lääkettä yhdessä, Torin1 hyödyntää tätä mekanismia edistääkseen verteporfiinin sisällyttämistä soluun, mikä lisää myöhempiä apoptoottisia solukuolemavaikutuksia. Tämä synergistinen prosessi mahdollistaa näiden kahden lääkkeen tehokkaan tuumorin muodostumisen estämisen."

Tämän kattavan tutkimuksen tulokset määrittelevät uuden lähestymistavan tehokkaasti estämään kasvainten muodostumista ja vähentämään kasvaintaakkaa eli kasvaimen kokoa tai syövän määrää kehossa kohdentamalla samanaikaisesti pro-onkogeenisiä ja kasvainsuppressorireittejä. Ehdotettu kohdennettu yhdistelmähoito TNBC-potilaille auttaa täyttämään tärkeän lääketieteellisen aukon metastaattisen rintasyövän alalla.

Lopuksi tämä tutkimus korostaa in vivo CRISPR-genomilaajaseulojen tehoa ja kestävyyttä kliinisesti merkityksellisten ja innovatiivisten syövän hoitomuotojen tunnistamisessa.

Canadian Institutes for Health Research (CIHR) rahoitti työn.

Lähde: McGill University