Suolen mikrobit ohutsuolessa ovat välttämättömiä hyvän fyysisen ja henkisen terveyden kannalta. Kateryna Kon / shutterstock.com
Voisiko eräiden syöpäpotilaiden kärki pitää avainta hoidettaessa tiettyjä syöpiä kaikissa ihmisissä?
Mitä syövän on syytä tehdä? Viime vuosina tutkijat ympäri maailmaa, myös meitä, ovat ymmärtäneet, että syövän potilaiden suolen bakteerit - mitä me kutsumme suoliston mikrobioksi - voivat olla avainasemassa parantamaan syöpähoitoa potilaille. Täsmälleen, miten tämä tapahtuu, on epäselvää, mutta se voi liittyä suoliston bakteerien kykyyn parantaa luonnollisia immuunivasteita.
Suolen mikrobiomi käsittää koko ruoansulatuskanavassa asuvan mikro-organismien kokoelman. Mutta Viimeaikainen tutkimus ehdottaa, että suoliston mikrobit eivät välttämättä ole joutokäynnillä. Pikemminkin ne saattavat olla kriittisiä auttaessaan potilaita reagoimaan uusiin lääkkeisiin, joita kutsutaan ”immuunipisteen estäjiksi”, jotka auttavat immuunisoluja tunnistamaan kasvainsoluja ja hyökkäämään heitä vastaan. Tavoitteeni melanoomaan erikoistuneena onkologina on kehittää uusia lähestymistapoja edistyneen syövän hoitoon, erityisesti potilailla, joiden syövät eivät vastaa näihin muutoin voimakkaisiin immunoterapioihin. Tätä varten päätimme selvittää, voisiko tietyntyyppiset mikrobit tehostaa immuunipisteiden estäjien tehokkuutta ja suunnitella ainutlaatuisen kliininen tutkimus, jotta voidaan selvittää, vaikuttavatko suolen mikrobiomassa näiden lääkkeiden tehoon melanoomapotilailla.
Suolen mikrobiomi ja syövän immunoterapia
Lääketieteellinen yhteisö on jo pitkään tuntenut, että vaikka immuunijärjestelmä pystyy ”näkemään” syöpäsoluja, se ei usein tuhoa niitä. Tämä johtuu siitä, että syövät voivat piiloutua immuunisoluista, jolloin vältetään immuunijärjestelmän tyypillisesti tuottamat luonnolliset syövän vastaiset vasteet. Syövät tuottavat sellaisia proteiineja, kuten PD-L1, joita ne näyttävät pinnallaan immuunijärjestelmän välttämiseksi. Syöpäsolut käyttävät PD-L1-proteiinia olennaisesti immuunisolujen nukkumiseen.
PD-1- ja PD-L1-estäjät estävät syöpäsolun PD-L1: n ja kehon immuunisolujen PD-1-reseptorin välisen vuorovaikutuksen. Tämä mahdollistaa immuunijärjestelmän tunnistamaan ja tappamaan nämä rogue-syöpäsolut.
Nämä havainnot johtuivat vuosikymmenien kestävästä tutkijoiden työskentelystä eri puolilla maailmaa Tasuku Honjo Japanissa ja James Allison yhdessä Arlene Sharpe ja Gordon Freeman Yhdysvalloissa. Heidän työnsä mahdollisti tutkijoiden kehittää lääkkeitä, kuten ns. T-solut jotka tunnistavat ja tappavat syöpäsoluja.
Nämä vallankumoukselliset aineet ovat muuttaneet joitakin kehittyneitä syöpiä krooniseksi sairaudeksi; melanoomassa PD-1-estäjät tuottavat pitkäaikaisia vasteita 30-40 prosenttiosuus potilaista. Nämä lääkkeet eivät kuitenkaan toimi muissa 60-70-prosenttiosuudessa melanoomapotilailla a lukuisista syistä, mukaan lukien ei ole oikeat mikrobit suolistossa - tila, jota kutsutaan ”suoliston dysbioosiksi”.
Kuinka tarkasti bakteerit vaikuttavat immuunijärjestelmään? Osoittautuu, se on monimutkainen. ”Suolen mikrobiome” käsittää noin 100-triljoonan mikrobisolut, jotka ylittävät kaikki ihmisen solut elimistössä ja muodostavat ekosysteemin, joka vaikuttaa isäntäfysiologiaan, ravitsemukseen, aineenvaihduntaan ja immuunitoimintaan. Useiden merkittävien ryhmien työ Gustave Roussy, The University of Chicago, The MD Anderson Cancer Center ja Texasin yliopisto Dallasissa viittaavat siihen, että oikeiden vikojen puuttuminen voi johtaa siihen, miksi PD-1-estäjät eivät toimi ainakin joillakin potilailla.
Suolen mikrobiomi ja syövän immunoterapia
Tässä kuvassa on neljä suolistossa eläviä lajeja, jotka muodostavat "suoliston mikrobiomin". Kateryna Kon / shutterstock.com
Suolen bakteerien analysointi on kovaa työtä. Kaikissa julkaistuissa tutkimuksissa tutkijat saivat syöpäpotilailta näytteitä ennen PD-1-immuuniterapiaa ja sen jälkeen. He sekvensoivat bakteerien genomit selvittämään niiden identiteetit. Sitten he käyttivät erilaisia laskentatekniikoita tarkkojen lajien laskemiseksi kussakin eri ulostenäytteessä ja määrittelemään bakteerilajien suhteellisen monimuotoisuuden ja runsauden reagoivien henkilöiden (joiden kasvaimet supistuivat) ja vastamattomien potilaiden välillä. Useat opinnot selvitettiin, että fecal-aineen antaminen ihmisen vastaaville potilaille vaikutti kasvaimia sisältäviin hiiriin ja osoitti, että hiiren kasvaimet taantuvat - mikä viittaa siihen, että jotkut pään elementit helpottivat syövän hoitoa.
Kun näimme nämä tiedot, ihmettelimme, voisiko vasteista peräisin olevien mikrobien antaminen ulosteensiirron kautta vähentää kasvaimia korjaamalla suoliston mikrobien tasapaino, aivan kuten kasvain-kantavilla hiirillä. Olimme erityisen kiinnostuneita siitä, voitaisiinko lähestymistapaa käyttää sellaisten potilaiden hoitoon, jotka eivät reagoi anti-PD-1-immunoterapiaan. Vaikka eri ryhmät, myös meidän, tutkivat ulosteesta otettuja näytteitä syöpäpotilailta, vastaaviin potilaisiin liittyvät bakteerilajit vaihtelivat tutkimuksesta toiseen. Tämä voi johtua teknisistä eroista näiden näytteiden keräämiseen ja analysointiin; mutta siinä korostetaan myös vaikeuksia, jotka ovat ominaisia analysoimalla, ovatko yksittäiset bakteerilajit tai bakteeriryhmä vastuussa näiden vaikutusten välittämisestä.
Mutta tämän vaikutuksesta vastuussa olevien tarkkojen bakteerien (tai bakteeriryhmien) selvittäminen voi kestää kauan. Ihmisen suolistossa on 10-100 triljoona bakteereja - huomattavasti enemmän kuin Yhdysvaltojen velka kattoon kuin 2018. Kokeileminen yhdellä lajilla kerrallaan voi kestää vuosikymmeniä. Sen sijaan päätimme käyttää ”bakteeri-cocktaileja”, jotka ovat peräisin syöpäpotilaiden ulosteesta, jotka olivat tehneet poikkeuksellisen hyvin PD-1-hoidossa.
Tämä lähestymistapa lainaa oivalluksia mikrobiomaailmasta, erityisesti funktion merkitystä identiteetin suhteen: mikä tarkoittaa sitä, että mikään mikrobi tai mikrobien kokoelma ei ole tärkeämpää sen identiteetin kannalta.
Ensimmäinen ihmiskokeilu
Ensimmäisessä ihmiskokeessa, keräämme suoliston mikrobiota potilailta, joiden syöpä on vastannut poikkeuksellisen hyvin anti-PD-1-immunoterapian jälkeen. Tämän avulla tuotamme ulosteen mikrobiomasiirteen - "FMT" tai yksinkertaisesti "poopsiirteen".
Valitsemme potilaita, joiden syöpä ei ole vastannut anti-PD-1-immunoterapiaan. Kasvain biopsian jälkeen potilaat saavat tämän "poopsiirteen" kolonoskopian kautta yhdessä PD-1-inhibiittorin kanssa, jota kutsutaan pembrolitsumabiksi. Ulosteensiirtoa seuraa useita pembrolitsumabihoitoja, joiden jälkeen potilaan vaste arvioidaan. Vastaavat potilaat saavat edelleen lääkettä kahden vuoden hoidon loppuun saattamiseksi.
Eristettyjen bakteerien ja tiettyjen ravintoaineiden väliset yhteydet ovat johtaneet siihen, että sekä tässä tutkimuksessa että immunoterapiaa saaneissa potilaissa seurataan ruokavaliota.
Ulosteiden siirrot ovat erittäin tehokkaita hoidettaessa mahdollisesti kuolemaan johtavia Clostridium difficile infektioita. Tutkimukset, jotka viittaavat siihen, että suoliston dysbioosi voi olla muiden sairauksien taustalla, on synnyttänyt lukuisia ulosteensiirtotutkimuksia muista sairauksista, jotka vaihtelevat tulehduksellinen suoli sairauksien että liikalihavuus ja graft-versus-isäntäsairaus, ja jopa autistiset potilaat, joilla on maha-suolikanavan häiriöitä.
Tutkimuksemme lisäksi on kuitenkin vain yksi toinen tutkimus Sheba Medical Centerissä Israelissa tämä testaa tätä lähestymistapaa edistyneen syövän hoidossa.
Emme tiedä, voiko mikrobiomin manipulointi hoitaa edistynyttä melanoomaa. Toivomme kuitenkin, että tutkimuspyrkimyksemme edesauttaa mikrobiomin taustalla olevaa tieteenalaa syöpäpotilailla, jotka saavat immunoterapiaa ja paljastavat uusia yhteyksiä syövän, syövän immunoterapian ja suoliston mikrobiomiin, mukaan lukien tekijät, jotka saattavat vaikuttaa siihen, kuten ruokavalio ja liikunta. Poopi voi olla kriittinen tähän pyrkimykseen - joten kannattaa harkita näytteen lähettämistä meille.
Author
Diwakar Davar, apulaisprofessori, University of Pittsburgh
Tämä artikkeli julkaistiin alunperin Conversation. Lue alkuperäinen artikkeli.
Liittyvät kirjat:
at InnerSelf Market ja Amazon
